Επιγενετική: Μεταλλάξεις χωρίς αλλοίωση του DNA. Επιγενετική: θεωρητικές πτυχές και πρακτική σημασία Επιγενετικοί μηχανισμοί

Η αλληλουχία DNA του ανθρώπινου γονιδιώματος και των γονιδιωμάτων πολλών μοντέλων οργανισμών έχει προκαλέσει σημαντικό ενθουσιασμό στη βιοϊατρική κοινότητα και στο ευρύ κοινό τα τελευταία χρόνια. Αυτά τα γενετικά σχέδια, τα οποία καταδεικνύουν τους γενικά αποδεκτούς κανόνες της Μεντελικής κληρονομικότητας, είναι τώρα άμεσα διαθέσιμα για προσεκτική ανάλυση, ανοίγοντας την πόρτα σε μια βαθύτερη κατανόηση της ανθρώπινης βιολογίας και ασθενειών. Αυτή η γνώση δημιουργεί επίσης νέες ελπίδες για νέες στρατηγικές θεραπείας. Ωστόσο, πολλά θεμελιώδη ερωτήματα παραμένουν αναπάντητα. Για παράδειγμα, πώς λειτουργεί η φυσιολογική ανάπτυξη όταν κάθε κύτταρο έχει την ίδια γενετική πληροφορία και ωστόσο ακολουθεί τη δική του ιδιαίτερη αναπτυξιακή πορεία με υψηλή χρονική και χωρική ακρίβεια; Πώς αποφασίζει το κύτταρο πότε να διαιρεθεί και να διαφοροποιηθεί και πότε να διατηρήσει αναλλοίωτη την κυτταρική του ταυτότητα, αντιδρώντας και εκδηλώνοντας τον εαυτό του σύμφωνα με το φυσιολογικό αναπτυξιακό του πρόγραμμα; Λάθη που συμβαίνουν στις παραπάνω διαδικασίες μπορεί να οδηγήσουν σε ασθένειες όπως ο καρκίνος. Αυτά τα σφάλματα κωδικοποιούνται σε λανθασμένα σχεδιαγράμματα που κληρονομούμε από τον έναν ή και τους δύο γονείς μας ή υπάρχουν άλλα επίπεδα κανονιστικών πληροφοριών που δεν έχουν διαβαστεί και αποκωδικοποιηθεί σωστά;

Στον άνθρωπο, η γενετική πληροφορία (DNA) είναι οργανωμένη σε 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων, που αποτελούνται από περίπου 25.000 γονίδια. Αυτά τα χρωμοσώματα μπορούν να συγκριθούν με βιβλιοθήκες που περιέχουν διαφορετικά σύνολα βιβλίων που μαζί παρέχουν οδηγίες για την ανάπτυξη ολόκληρου του ανθρώπινου οργανισμού. Η νουκλεοτιδική αλληλουχία του DNA του γονιδιώματός μας αποτελείται από περίπου (3 x 10 στη δύναμη των 9) βάσεις, που συντομεύονται σε αυτήν την ακολουθία με τα τέσσερα γράμματα A, C, G και T, τα οποία σχηματίζουν ορισμένες λέξεις (γονίδια), προτάσεις, κεφάλαια και βιβλία. Ωστόσο, το τι υπαγορεύει ακριβώς πότε και με ποια σειρά θα πρέπει να διαβάζονται αυτά τα διαφορετικά βιβλία δεν είναι καθόλου σαφές. Η απάντηση σε αυτή την εξαιρετική πρόκληση είναι πιθανώς να ανακαλύψουμε πώς συντονίζονται τα κυτταρικά συμβάντα κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής και μη φυσιολογικής ανάπτυξης.

Αν συνοψίσετε όλα τα χρωμοσώματα, το μόριο DNA στους ανώτερους ευκαρυώτες έχει μήκος περίπου 2 μέτρα και, επομένως, πρέπει να συμπυκνωθεί όσο το δυνατόν περισσότερο - περίπου 10.000 φορές - για να χωρέσει στον πυρήνα του κυττάρου - το διαμέρισμα του κυττάρου που αποθηκεύει γενετικό υλικό. Η περιέλιξη του DNA σε «μπομπίνες» πρωτεϊνών, οι λεγόμενες πρωτεΐνες ιστόνης, παρέχει μια κομψή λύση σε αυτό το πρόβλημα συσκευασίας και δημιουργεί ένα πολυμερές στο οποίο επαναλαμβάνονται σύμπλοκα πρωτεΐνης: DNA, γνωστό ως χρωματίνη. Ωστόσο, κατά τη διαδικασία συσκευασίας του DNA ώστε να ταιριάζει καλύτερα σε έναν περιορισμένο χώρο, το έργο γίνεται πιο δύσκολο - με τον ίδιο τρόπο όπως όταν τοποθετείτε πάρα πολλά βιβλία στα ράφια της βιβλιοθήκης: γίνεται όλο και πιο δύσκολο να βρείτε και να διαβάσετε ένα βιβλίο επιλογή, και έτσι καθίσταται απαραίτητο ένα σύστημα ευρετηρίασης.

Αυτή η ευρετηρίαση παρέχεται από τη χρωματίνη ως πλατφόρμα για την οργάνωση του γονιδιώματος. Η χρωματίνη δεν είναι ομοιογενής στη δομή της. εκτελεί μέσα διάφορες μορφέςσυσκευασία που κυμαίνονται από ένα ινίδιο υψηλής συμπυκνωμένης χρωματίνης (γνωστή ως ετεροχρωματίνη) έως μια λιγότερο συμπαγή μορφή όπου τα γονίδια εκφράζονται κανονικά (γνωστή ως ευχρωματίνη). Μεταβολές μπορούν να εισαχθούν στο πολυμερές χρωματίνης πυρήνα με την ενσωμάτωση ασυνήθιστων πρωτεϊνών ιστόνης (γνωστές ως παραλλαγές ιστόνης), τροποποιημένες δομές χρωματίνης (γνωστές ως αναδιαμόρφωση χρωματίνης) και προσθήκη χημικών σημαιών στις ίδιες τις πρωτεΐνες ιστόνης (γνωστές ως ομοιοπολικές τροποποιήσεις). Επιπλέον, η προσθήκη μιας ομάδας μεθυλίου απευθείας σε μια βάση κυτοσίνης (C) στο εκμαγείο DNA (γνωστή ως μεθυλίωση DNA) μπορεί να δημιουργήσει θέσεις προσκόλλησης πρωτεΐνης για να αλλάξει την κατάσταση της χρωματίνης ή να επηρεάσει την ομοιοπολική τροποποίηση των μόνιμων ιστονών.

Πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα μη κωδικοποιητικά RNA μπορούν να «κατευθύνουν» τη μετάβαση εξειδικευμένων περιοχών γονιδιώματος σε πιο συμπαγείς καταστάσεις χρωματίνης. Έτσι, η χρωματίνη θα πρέπει να θεωρείται ως ένα δυναμικό πολυμερές που μπορεί να ευρετηριάσει το γονιδίωμα και να ενισχύσει τα σήματα από το εξωτερικό περιβάλλον, καθορίζοντας τελικά ποια γονίδια πρέπει και ποια δεν πρέπει να εκφράζονται.

Συνολικά, αυτές οι ρυθμιστικές ικανότητες προσδίδουν στη χρωματίνη ένα είδος αρχής που οργανώνει το γονιδίωμα, το οποίο είναι γνωστό ως «επιγενετική». Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα πρότυπα επιγενετικής ευρετηρίασης βρέθηκε ότι κληρονομούνται κατά τη διάρκεια των κυτταρικών διαιρέσεων, παρέχοντας έτσι μια κυτταρική «μνήμη» που μπορεί να επεκτείνει τη δυνατότητα για κληρονομικές πληροφορίες που περιέχονται στον γενετικό (DNA) κώδικα. Έτσι, με τη στενή έννοια της λέξης, η επιγενετική μπορεί να οριστεί ως αλλαγές στη γονιδιακή μεταγραφή λόγω διαμορφώσεων χρωματίνης που δεν είναι αποτέλεσμα αλλαγών στη νουκλεοτιδική αλληλουχία του DNA.

Αυτή η ανασκόπηση παρουσιάζει τις κύριες έννοιες που σχετίζονται με τη χρωματίνη και την επιγενετική και συζητά πώς ο επιγενετικός έλεγχος μπορεί να μας δώσει το κλειδί για την επίλυση ορισμένων μακροχρόνιων μυστηρίων όπως η ταυτότητα των κυττάρων, η ανάπτυξη όγκου, η πλαστικότητα των βλαστοκυττάρων, η αναγέννηση και η γήρανση. Καθώς οι αναγνώστες «διατρέχουν» τα επόμενα κεφάλαια, τους συμβουλεύουμε να δώσουν προσοχή σε ένα ευρύ φάσμα πειραματικών μοντέλων που φαίνεται να έχουν επιγενετική (μη DNA) βάση. Εκφρασμένη με μηχανιστικούς όρους, η κατανόηση του τρόπου λειτουργίας της επιγενετικής είναι πιθανό να έχει σημαντικές και εκτεταμένες επιπτώσεις στην ανθρώπινη βιολογία και ασθένειες σε αυτήν την «μετα-γονιδιωματική» εποχή.

Οργανισμός με το περιβάλλον κατά το σχηματισμό του φαινοτύπου. Μελετά τους μηχανισμούς με τους οποίους, με βάση τις γενετικές πληροφορίες που περιέχονται σε ένα κύτταρο (ζυγώτη), λόγω της διαφορετικής έκφρασης γονιδίων σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, μπορεί να πραγματοποιηθεί η ανάπτυξη ενός πολυκύτταρου οργανισμού που αποτελείται από διαφοροποιημένα κύτταρα. Πρέπει να σημειωθεί ότι πολλοί ερευνητές εξακολουθούν να είναι δύσπιστοι σχετικά με την επιγενετική, καθώς παραδέχεται τη δυνατότητα μη γονιδιωματικής κληρονομικότητας ως προσαρμοστική απόκριση στις αλλαγές στο περιβάλλον, η οποία έρχεται σε αντίθεση με το κυρίαρχο επί του παρόντος γενοκεντρικό παράδειγμα.

Παραδείγματα

Ένα παράδειγμα επιγενετικών αλλαγών στους ευκαρυώτες είναι η διαδικασία της κυτταρικής διαφοροποίησης. Κατά τη μορφογένεση, τα παντοδύναμα βλαστοκύτταρα σχηματίζουν διάφορες πολυδύναμες εμβρυϊκές κυτταρικές σειρές, οι οποίες με τη σειρά τους δημιουργούν πλήρως διαφοροποιημένα κύτταρα. Με άλλα λόγια, ένα γονιμοποιημένο ωάριο - ένας ζυγώτης - διαφοροποιείται σε διάφορους τύπους κυττάρων, όπως: νευρώνες, μυϊκά κύτταρα, επιθήλιο, αγγειακό ενδοθήλιο κ.λπ., μέσω πολλαπλών διαιρέσεων. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενεργοποίηση ορισμένων γονιδίων, ενώ ταυτόχρονα την αναστολή άλλων, μέσω επιγενετικών μηχανισμών.

Ένα δεύτερο παράδειγμα μπορεί να επιδειχθεί σε ποντίκια αγρού. Το φθινόπωρο, πριν από ένα κρυολόγημα, γεννιούνται με μακρύτερο και παχύτερο τρίχωμα από ό,τι την άνοιξη, αν και η ενδομήτρια ανάπτυξη των ποντικών "άνοιξη" και "φθινοπωρινά" συμβαίνει στο πλαίσιο σχεδόν των ίδιων συνθηκών (θερμοκρασία, ώρες ημέρας, υγρασία , και τα λοιπά.). Μελέτες έχουν δείξει ότι το σήμα που πυροδοτεί επιγενετικές αλλαγές που οδηγούν σε αύξηση του μήκους των μαλλιών είναι μια αλλαγή στη βαθμίδα συγκέντρωσης της μελατονίνης στο αίμα (μειώνεται την άνοιξη και αυξάνεται το φθινόπωρο). Έτσι, επιγενετικές προσαρμοστικές αλλαγές (αύξηση του μήκους των μαλλιών) προκαλούνται ακόμη και πριν από την έναρξη του κρύου καιρού, η προσαρμογή στο οποίο είναι ευεργετική για τον οργανισμό.

Ετυμολογία και ορισμοί

Ο όρος «επιγενετική» (καθώς και «επιγενετικό τοπίο») προτάθηκε από τον Conrad Waddington το 1942 ως παράγωγο των λέξεων γενετική και επιγένεση. Όταν ο Waddington επινόησε τον όρο, η φυσική φύση των γονιδίων δεν ήταν πλήρως γνωστή, έτσι τον χρησιμοποίησε ως εννοιολογικό μοντέλο για το πώς τα γονίδια μπορούν να αλληλεπιδράσουν με το περιβάλλον τους για να σχηματίσουν έναν φαινότυπο.

Ο Robin Holliday όρισε την επιγενετική ως «τη μελέτη των μηχανισμών του χρονικού και χωρικού ελέγχου της γονιδιακής δραστηριότητας κατά την ανάπτυξη των οργανισμών». Έτσι, ο όρος «επιγενετική» μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να περιγράψει οποιουσδήποτε εσωτερικούς παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη ενός οργανισμού, με εξαίρεση την ίδια την αλληλουχία του DNA.

Η σύγχρονη χρήση της λέξης στον επιστημονικό λόγο είναι στενότερη. Το ελληνικό πρόθεμα επι- στη λέξη υποδηλώνει παράγοντες που επηρεάζουν «πάνω από» ή «επιπλέον» γενετικούς παράγοντες, που σημαίνει ότι οι επιγενετικοί παράγοντες δρουν συμπληρωματικά ή επιπρόσθετα σε παραδοσιακούς μοριακούς παράγοντες κληρονομικότητας.

Η ομοιότητα με τη λέξη «γενετική» έχει προκαλέσει πολλές αναλογίες στη χρήση του όρου. Το «επιγονιδίωμα» είναι ανάλογο με τον όρο «γονιδίωμα» και ορίζει τη συνολική επιγενετική κατάσταση του κυττάρου. Η μεταφορά του «γενετικού κώδικα» έχει επίσης προσαρμοστεί και ο όρος «επιγενετικός κώδικας» χρησιμοποιείται για να περιγράψει το σύνολο των επιγενετικών χαρακτηριστικών που δημιουργούν διαφορετικούς φαινοτύπους σε διάφορα κύτταρα. Ο όρος «επίθεση» χρησιμοποιείται ευρέως, ο οποίος αναφέρεται σε μια αλλαγή στο φυσιολογικό επιγονιδίωμα που προκαλείται από σποραδικούς παράγοντες, που μεταδίδονται σε πολλές γενιές κυττάρων.

Μοριακή βάση της επιγενετικής

Η μοριακή βάση της επιγενετικής είναι αρκετά περίπλοκη στο ότι δεν επηρεάζει τη δομή του DNA, αλλά αλλάζει τη δραστηριότητα ορισμένων γονιδίων. Αυτό εξηγεί γιατί μόνο τα γονίδια που είναι απαραίτητα για τη συγκεκριμένη δράση τους εκφράζονται σε διαφοροποιημένα κύτταρα ενός πολυκύτταρου οργανισμού. Ένα χαρακτηριστικό των επιγενετικών αλλαγών είναι ότι διατηρούνται κατά την κυτταρική διαίρεση. Είναι γνωστό ότι οι περισσότερες επιγενετικές αλλαγές εκδηλώνονται μόνο στη διάρκεια της ζωής ενός οργανισμού. Ταυτόχρονα, εάν σημειωθεί αλλαγή στο DNA σε σπέρμα ή ωάριο, τότε ορισμένες επιγενετικές εκδηλώσεις μπορούν να μεταδοθούν από τη μια γενιά στην άλλη. Αυτό εγείρει το ερώτημα, μπορούν οι επιγενετικές αλλαγές σε έναν οργανισμό να αλλάξουν πραγματικά τη βασική δομή του DNA του; (βλέπε Εξέλιξη).

Στο πλαίσιο της επιγενετικής, διεργασίες όπως η παραμετάλλαξη, η γενετική σελιδοδείκτης, η γονιδιωματική αποτύπωση, η αδρανοποίηση των χρωμοσωμάτων Χ, το φαινόμενο θέσης, τα μητρικά αποτελέσματα, καθώς και άλλοι μηχανισμοί ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης μελετώνται ευρέως.

Οι επιγενετικές μελέτες χρησιμοποιούν ένα ευρύ φάσμα τεχνικών μοριακής βιολογίας, συμπεριλαμβανομένης - ανοσοκατακρήμνισης χρωματίνης (διάφορες τροποποιήσεις του ChIP-on-chip και ChIP-Seq), υβριδισμός in situ, περιοριστικά ένζυμα ευαίσθητα στη μεθυλίωση, ταυτοποίηση μεθυλτρανσφεράσης αδενίνης DNA (DamID) και sequencing bisulfite . Επιπλέον, η χρήση μεθόδων βιοπληροφορικής (επιγενετική με τη βοήθεια υπολογιστή) διαδραματίζει ολοένα και πιο σημαντικό ρόλο.

Μηχανισμοί

Μεθυλίωση DNA και αναδιαμόρφωση χρωματίνης

Οι επιγενετικοί παράγοντες επηρεάζουν τη δραστηριότητα έκφρασης ορισμένων γονιδίων σε διάφορα επίπεδα, γεγονός που οδηγεί σε αλλαγή του φαινοτύπου ενός κυττάρου ή ενός οργανισμού. Ένας από τους μηχανισμούς αυτής της επίδρασης είναι η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης. Η χρωματίνη είναι ένα σύμπλεγμα DNA με πρωτεΐνες ιστόνης: Το DNA τυλίγεται γύρω από πρωτεΐνες ιστόνης, οι οποίες αντιπροσωπεύονται από σφαιρικές δομές (νουκλεοσώματα), με αποτέλεσμα να εξασφαλίζεται η συμπίεση του στον πυρήνα. Η ένταση της γονιδιακής έκφρασης εξαρτάται από την πυκνότητα των ιστονών στις ενεργά εκφραζόμενες περιοχές του γονιδιώματος. Η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης είναι μια διαδικασία ενεργητικής αλλαγής της «πυκνότητας» των νουκλεοσωμάτων και της συγγένειας των ιστονών για το DNA. Επιτυγχάνεται με δύο τρόπους που περιγράφονται παρακάτω.

Μεθυλίωση DNA

Ο πιο καλά μελετημένος επιγενετικός μηχανισμός μέχρι σήμερα είναι η μεθυλίωση των βάσεων κυτοσίνης DNA. Η αρχή των εντατικών μελετών για το ρόλο της μεθυλίωσης στη ρύθμιση της γενετικής έκφρασης, συμπεριλαμβανομένης της γήρανσης, τέθηκε πίσω στη δεκαετία του '70 του περασμένου αιώνα από τα πρωτοποριακά έργα των Vanyushin B.F. και Berdyshev G.D. et al. Η διαδικασία της μεθυλίωσης του DNA συνίσταται στη σύνδεση μιας μεθυλικής ομάδας στην κυτοσίνη ως μέρος ενός δινουκλεοτιδίου CpG στη θέση C5 του δακτυλίου της κυτοσίνης. Η μεθυλίωση του DNA είναι κυρίως εγγενής στους ευκαρυώτες. Στους ανθρώπους, περίπου το 1% του γονιδιωματικού DNA είναι μεθυλιωμένο. Τρία ένζυμα είναι υπεύθυνα για τη διαδικασία της μεθυλίωσης του DNA, που ονομάζονται μεθυλτρανσφεράσες DNA 1, 3a και 3b (DNMT1, DNMT3a και DNMT3b). Υποτίθεται ότι οι DNMT3a και DNMT3b είναι de novo μεθυλοτρανσφεράσες που πραγματοποιούν το σχηματισμό του προτύπου μεθυλίωσης του DNA στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης και το DNMT1 πραγματοποιεί μεθυλίωση του DNA σε μεταγενέστερα στάδια της ζωής του οργανισμού. Η λειτουργία της μεθυλίωσης είναι η ενεργοποίηση/απενεργοποίηση ενός γονιδίου. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μεθυλίωση οδηγεί στην καταστολή της γονιδιακής δραστηριότητας, ειδικά όταν οι περιοχές προαγωγέα του είναι μεθυλιωμένες και η απομεθυλίωση οδηγεί στην ενεργοποίησή του. Έχει αποδειχθεί ότι ακόμη και μικρές αλλαγές στον βαθμό μεθυλίωσης του DNA μπορούν να αλλάξουν σημαντικά το επίπεδο γενετικής έκφρασης.

Τροποποιήσεις ιστόνης

Αν και οι τροποποιήσεις αμινοξέων στις ιστόνες συμβαίνουν σε όλο το μόριο της πρωτεΐνης, οι τροποποιήσεις της ουράς Ν συμβαίνουν πολύ πιο συχνά. Αυτές οι τροποποιήσεις περιλαμβάνουν: φωσφορυλίωση, ουβικιτυλίωση, ακετυλίωση, μεθυλίωση, σουμοϋλίωση. Η ακετυλίωση είναι η πιο μελετημένη τροποποίηση ιστόνης. Έτσι, η ακετυλίωση των λυσινών στην ουρά ιστόνης Η3 από την ακετυλοτρανσφεράση Κ14 και Κ9 συσχετίζεται με τη μεταγραφική δραστηριότητα σε αυτή την περιοχή του χρωμοσώματος. Αυτό συμβαίνει επειδή η ακετυλίωση της λυσίνης την αλλάζει θετικό φορτίοσε ουδέτερο, γεγονός που καθιστά αδύνατη τη σύνδεσή του με αρνητικά φορτισμένες φωσφορικές ομάδες στο DNA. Ως αποτέλεσμα, οι ιστόνες αποσπώνται από το DNA, γεγονός που οδηγεί στην προσκόλληση του συμπλέγματος SWI/SNF και άλλων μεταγραφικών παραγόντων σε γυμνό DNA που πυροδοτούν τη μεταγραφή. Αυτό είναι το «cis» μοντέλο επιγενετικής ρύθμισης.

Οι ιστόνες είναι σε θέση να διατηρούν την τροποποιημένη τους κατάσταση και να λειτουργούν ως πρότυπο για την τροποποίηση νέων ιστονών που συνδέονται με το DNA μετά την αντιγραφή.

Ο μηχανισμός αναπαραγωγής των επιγενετικών σημάτων είναι περισσότερο κατανοητός για τη μεθυλίωση του DNA παρά για τις τροποποιήσεις ιστόνης. Έτσι, το ένζυμο DNMT1 έχει υψηλή συγγένεια για την 5-μεθυλκυτοσίνη. Όταν το DNMT1 βρίσκει μια "ημι-μεθυλιωμένη θέση" (μια θέση όπου η κυτοσίνη μεθυλιώνεται μόνο σε έναν κλώνο DNA), μεθυλιώνει την κυτοσίνη στον δεύτερο κλώνο στην ίδια θέση.

πριόν

miRNA

Πρόσφατα, δόθηκε μεγάλη προσοχή στη μελέτη του ρόλου του μικρού παρεμβαλλόμενου RNA (si-RNA) στη ρύθμιση της γενετικής δραστηριότητας των μικρών παρεμβαλλόμενων RNA. Τα παρεμβαλλόμενα RNA μπορούν να αλλάξουν τη σταθερότητα και τη μετάφραση του mRNA μοντελοποιώντας τη λειτουργία των πολυσωμάτων και τη δομή της χρωματίνης.

Εννοια

Η επιγενετική κληρονομικότητα στα σωματικά κύτταρα παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ενός πολυκύτταρου οργανισμού. Το γονιδίωμα όλων των κυττάρων είναι σχεδόν το ίδιο· ταυτόχρονα, ένας πολυκύτταρος οργανισμός περιέχει διαφορετικά διαφοροποιημένα κύτταρα που αντιλαμβάνονται τα περιβαλλοντικά σήματα με διαφορετικούς τρόπους και εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες. Είναι επιγενετικοί παράγοντες που παρέχουν «κυτταρική μνήμη».

Το φάρμακο

Τόσο τα γενετικά όσο και τα επιγενετικά φαινόμενα έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην ανθρώπινη υγεία. Είναι γνωστές αρκετές ασθένειες που προκύπτουν λόγω παραβίασης της γονιδιακής μεθυλίωσης, καθώς και λόγω ημιζυγωτικότητας για ένα γονίδιο που υπόκειται σε γονιδιωματική αποτύπωση. Για πολλούς οργανισμούς, η σχέση μεταξύ της δραστηριότητας ακετυλίωσης/αποακετυλίωσης ιστόνης και της διάρκειας ζωής έχει αποδειχθεί. Ίσως αυτές οι ίδιες διαδικασίες επηρεάζουν το προσδόκιμο ζωής των ανθρώπων.

Εξέλιξη

Αν και η επιγενετική εξετάζεται κυρίως στο πλαίσιο της κυτταρικής μνήμης, υπάρχει επίσης ένας αριθμός διαγενετικών επιγενετικών επιδράσεων στις οποίες οι γενετικές αλλαγές μεταβιβάζονται στους απογόνους. Σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις, οι επιγενετικές αλλαγές είναι αναστρέψιμες και πιθανώς κατευθυνόμενες (προσαρμοστικές). Δεδομένου ότι τα περισσότερα από αυτά εξαφανίζονται μετά από μερικές γενιές, μπορούν να είναι μόνο προσωρινές προσαρμογές. Επίσης, συζητείται ενεργά η πιθανότητα της επιρροής της επιγενετικής στη συχνότητα των μεταλλάξεων σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο. Η οικογένεια πρωτεϊνών απαμινάσης κυτοσίνης APOBEC/AID έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται τόσο στη γενετική όσο και στην επιγενετική κληρονομικότητα χρησιμοποιώντας παρόμοιους μοριακούς μηχανισμούς. Πάνω από 100 περιπτώσεις διαγενετικών επιγενετικών φαινομένων έχουν βρεθεί σε πολλούς οργανισμούς.

Επιγενετικές επιδράσεις στον άνθρωπο

Γονιδιωματική αποτύπωση και συναφείς ασθένειες

Ορισμένες ανθρώπινες ασθένειες συνδέονται με τη γονιδιωματική αποτύπωση, ένα φαινόμενο κατά το οποίο τα ίδια γονίδια έχουν διαφορετικό μοτίβο μεθυλίωσης ανάλογα με το φύλο του γονέα τους. Οι πιο γνωστές περιπτώσεις ασθενειών που σχετίζονται με την αποτύπωση είναι το σύνδρομο Angelman και το σύνδρομο Prader-Willi. Ο λόγος για την ανάπτυξη και των δύο είναι μια μερική διαγραφή στην περιοχή 15q. Αυτό οφείλεται στην παρουσία γονιδιωματικής αποτύπωσης σε αυτόν τον τόπο.

Διαγενετικές επιγενετικές επιδράσεις

Οι Marcus Pembrey et al διαπίστωσαν ότι τα εγγόνια (αλλά όχι οι εγγονές) των ανδρών που ήταν επιρρεπείς σε λιμό στη Σουηδία τον 19ο αιώνα ήταν λιγότερο πιθανό να καρδιαγγειακές παθήσεις, αλλά είναι πιο επιρρεπείς στον διαβήτη, ο οποίος, σύμφωνα με τον συγγραφέα, αποτελεί παράδειγμα επιγενετικής κληρονομικότητας.

Καρκίνος και αναπτυξιακές διαταραχές

Πολλές ουσίες έχουν τις ιδιότητες επιγενετικών καρκινογόνων: οδηγούν σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης όγκων χωρίς να παρουσιάζουν μεταλλαξιογόνο δράση (για παράδειγμα: αρσενίτης διαιθυλοστιλβεστρόλη, εξαχλωροβενζόλιο και ενώσεις νικελίου). Πολλά τερατογόνα, ιδίως η διαιθυλοστιλβεστρόλη, έχουν ειδική επίδραση στο έμβρυο σε επιγενετικό επίπεδο.

Οι αλλαγές στην ακετυλίωση της ιστόνης και τη μεθυλίωση του DNA οδηγούν στην ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη αλλάζοντας τη δραστηριότητα διαφόρων γονιδίων. Η γονιδιακή δραστηριότητα στον καρκίνο του προστάτη μπορεί να επηρεαστεί από τη διατροφή και τον τρόπο ζωής.

Το 2008, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ ανακοίνωσε ότι 190 εκατομμύρια δολάρια θα δαπανηθούν για την επιγενετική έρευνα τα επόμενα 5 χρόνια. Η επιγενετική μπορεί να διαδραματίσει μεγαλύτερο ρόλο από τη γενετική στη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών, σύμφωνα με ορισμένους από τους ερευνητές που πρωτοστάτησαν στη χρηματοδότηση.

Επιγονιδίωμα και γήρανση

ΣΤΟ τα τελευταία χρόνιαΈχει συσσωρευτεί μεγάλος όγκος στοιχείων ότι οι επιγενετικές διεργασίες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο αργότερα στη ζωή. Συγκεκριμένα, με τη γήρανση συμβαίνουν ευρείες αλλαγές στα πρότυπα μεθυλίωσης. Υποτίθεται ότι αυτές οι διαδικασίες είναι υπό γενετικό έλεγχο. Συνήθως, η μεγαλύτερη ποσότητα μεθυλιωμένων βάσεων κυτοσίνης παρατηρείται σε DNA που απομονώνεται από έμβρυα ή νεογέννητα ζώα και αυτή η ποσότητα σταδιακά μειώνεται με την ηλικία. Μια παρόμοια μείωση στη μεθυλίωση του DNA έχει βρεθεί σε καλλιεργημένα λεμφοκύτταρα από ποντίκια, χάμστερ και ανθρώπους. Έχει συστηματικό χαρακτήρα, αλλά μπορεί να είναι ειδικό για ιστούς και γονίδια. Για παράδειγμα, οι Tra et al. (Tra et al., 2002), όταν συνέκριναν περισσότερους από 2000 τόπους σε Τ-λεμφοκύτταρα που απομονώθηκαν από το περιφερικό αίμα νεογνών, καθώς και ατόμων μέσης και μεγαλύτερης ηλικίας, αποκάλυψε ότι 23 από αυτούς τους τόπους υφίστανται υπερμεθυλίωση και 6 υπομεθυλίωση με την ηλικία , και παρόμοιες αλλαγές στη φύση της μεθυλίωσης βρέθηκαν επίσης σε άλλους ιστούς: το πάγκρεας, τους πνεύμονες και τον οισοφάγο. Έντονες επιγενετικές παραμορφώσεις βρέθηκαν σε ασθενείς με προγυρία Hutchinson-Gilford.

Προτείνεται ότι η απομεθυλίωση με την ηλικία οδηγεί σε χρωμοσωμικές ανακατατάξεις λόγω της ενεργοποίησης μετατιθέμενων γενετικών στοιχείων (MGEs), τα οποία συνήθως καταστέλλονται από τη μεθυλίωση του DNA (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Η συστηματική μείωση της μεθυλίωσης που σχετίζεται με την ηλικία μπορεί, τουλάχιστον εν μέρει, να είναι η αιτία πολλών πολύπλοκων ασθενειών που δεν μπορούν να εξηγηθούν χρησιμοποιώντας κλασικές γενετικές έννοιες. Μια άλλη διαδικασία που εμφανίζεται στην οντογένεση παράλληλα με την απομεθυλίωση και επηρεάζει τις διαδικασίες επιγενετικής ρύθμισης είναι η συμπύκνωση της χρωματίνης (ετεροχρωματινοποίηση), η οποία οδηγεί σε μείωση της γενετικής δραστηριότητας με την ηλικία. Σε διάφορες μελέτες, επιγενετικές αλλαγές που εξαρτώνται από την ηλικία έχουν επίσης αποδειχθεί στα γεννητικά κύτταρα. η κατεύθυνση αυτών των αλλαγών, προφανώς, είναι γονιδιακή.

Λογοτεχνία

• Νέσα Κάρεϊ. Επιγενετική: πώς η σύγχρονη βιολογία ξαναγράφει την κατανόησή μας για τη γενετική, τις ασθένειες και την κληρονομικότητα. - Rostov-on-Don: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Σημειώσεις

1. Νέα έρευνα συνδέει την κοινή τροποποίηση RNA με την παχυσαρκία
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Επιγενετική επιδημιολογία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία
4. Holliday, R., 1990. Μηχανισμοί για τον έλεγχο της γονιδιακής δραστηριότητας κατά την ανάπτυξη. Biol. Στροφή μηχανής. Cambr. Philos. soc. 65, 431-471
5. «Επιγενετική». BioMedicine.org. Ανακτήθηκε 21-05-2011.
6. V.L. Chandler (2007). Παραμετάλλαξη: Από τον αραβόσιτο στα ποντίκια. Cell 128(4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501 .
7. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, "Έννοιες οργάνωσης: η μόχλευση των βλεφαρίδων πρωτόζωων" . Στο S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). Τύπος MIT. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel et al, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rando και K.J. Verstrepen (2007). «Χρονικά Κλίμακα Γενετικής και Επιγενετικής Κληρονομικότητας». Cell 128(4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504 .
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (Ιούνιος 2009). «Διαγενεακή Επιγενετική Κληρονομικότητα: Επιπολασμός, Μηχανισμοί και Επιπτώσεις για τη Μελέτη της Κληρονομικότητας και της Εξέλιξης». The Quarterly Review of Biology 84(2): 131-176. doi: 10.1086/598822. PMID 19606595 .
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Μαγκένης, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). «Τα σύνδρομα Angelman και Prader-Willi μοιράζονται μια κοινή διαγραφή χρωμοσώματος αλλά διαφέρουν ως προς τη γονική προέλευση της διαγραφής». American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Ειδικές για το φύλο, αρσενικής γραμμής διαγενεακές αποκρίσεις σε ανθρώπους. Eur J Hum Genet 2006; 14:159-66. PMID 16391557 . Ο Robert Winston αναφέρεται σε αυτή τη μελέτη σε μια διάλεξη. δείτε επίσης συζήτηση στο Πανεπιστήμιο του Λιντς, εδώ

Η επιγενετική είναι ένας σχετικά πρόσφατος κλάδος της βιολογικής επιστήμης και δεν είναι ακόμη τόσο ευρέως γνωστός όσο η γενετική. Εννοείται ως ένα τμήμα της γενετικής που μελετά κληρονομικές αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα κατά την ανάπτυξη ενός οργανισμού ή κυτταρικής διαίρεσης.

Οι επιγενετικές αλλαγές δεν συνοδεύονται από αναδιάταξη της νουκλεοτιδικής αλληλουχίας στο δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA).

Στο σώμα, υπάρχουν διάφορα ρυθμιστικά στοιχεία στο ίδιο το γονιδίωμα που ελέγχουν το έργο των γονιδίων, μεταξύ άλλων ανάλογα με εσωτερικούς και εξωτερικούς παράγοντες. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η επιγενετική δεν αναγνωρίστηκε, επειδή υπήρχαν λίγες πληροφορίες σχετικά με τη φύση των επιγενετικών σημάτων και τους μηχανισμούς εφαρμογής τους.

Η δομή του ανθρώπινου γονιδιώματος

Το 2002, ως αποτέλεσμα πολυετών προσπαθειών μεγάλου αριθμού επιστημόνων διαφορετικές χώρεςέχει ολοκληρωθεί η αποκρυπτογράφηση της δομής της ανθρώπινης κληρονομικής συσκευής, η οποία περικλείεται στο κύριο μόριο DNA. Αυτό είναι ένα από τα εξαιρετικά επιτεύγματα της βιολογίας στις αρχές του 21ου αιώνα.

Το DNA που περιέχει όλες τις γενετικές πληροφορίες για έναν οργανισμό ονομάζεται γονιδίωμα. Τα γονίδια είναι ξεχωριστά τμήματα που καταλαμβάνουν ένα πολύ μικρό μέρος του γονιδιώματος, αλλά ταυτόχρονα αποτελούν τη βάση του. Κάθε γονίδιο είναι υπεύθυνο για τη μετάδοση πληροφοριών σχετικά με τη δομή του ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA) και της πρωτεΐνης στο ανθρώπινο σώμα. Οι δομές που μεταδίδουν κληρονομικές πληροφορίες ονομάζονται κωδικοποιητικές ακολουθίες. Ως αποτέλεσμα του Genome Project, ελήφθησαν δεδομένα, σύμφωνα με τα οποία το ανθρώπινο γονιδίωμα υπολογίστηκε σε περισσότερα από 30.000 γονίδια. Επί του παρόντος, λόγω της εμφάνισης νέων αποτελεσμάτων της φασματομετρίας μάζας, το γονιδίωμα εκτιμάται ότι περιέχει περίπου 19.000 γονίδια.

Η γενετική πληροφορία κάθε ανθρώπου περιέχεται στον πυρήνα του κυττάρου και βρίσκεται σε ειδικές δομές που ονομάζονται χρωμοσώματα. Κάθε σωματικό κύτταρο περιέχει δύο πλήρεις ομάδες (διπλοειδών) χρωμοσωμάτων. Σε κάθε μεμονωμένο σύνολο (απλοειδές) υπάρχουν 23 χρωμοσώματα - 22 συνηθισμένα (αυτοσώματα) και ένα φυλετικό χρωμόσωμα - Χ ή Υ.

Τα μόρια DNA που περιέχονται σε όλα τα χρωμοσώματα κάθε ανθρώπινου κυττάρου είναι δύο πολυμερείς αλυσίδες στριμμένες σε μια κανονική διπλή έλικα.

Και οι δύο αλυσίδες συγκρατούνται μεταξύ τους με τέσσερις βάσεις: αδενίνη (Α), κυτοσίνη (C), γουανίνη (G) και θειαμίνη (Τ). Επιπλέον, η βάση Α σε μια αλυσίδα μπορεί να συνδεθεί μόνο με τη βάση Τ στην άλλη αλυσίδα, και ομοίως, η βάση D μπορεί να συνδεθεί με τη βάση C. Αυτό ονομάζεται αρχή του ζευγαρώματος βάσεων. Σε άλλες περιπτώσεις, το ζευγάρωμα παραβιάζει ολόκληρη την ακεραιότητα του DNA.

Το DNA υπάρχει ως ένα σφιχτό σύμπλεγμα με εξειδικευμένες πρωτεΐνες και μαζί αποτελούν τη χρωματίνη.

Οι ιστόνες είναι νουκλεοπρωτεΐνες, το κύριο συστατικό της χρωματίνης. Τείνουν να σχηματίζουν νέες ουσίες ενώνοντας δύο δομικά στοιχεία σε ένα σύμπλοκο (διμερές), το οποίο είναι χαρακτηριστικό για επακόλουθη επιγενετική τροποποίηση και ρύθμιση.

Το DNA, το οποίο αποθηκεύει γενετικές πληροφορίες, αυτοαντιγράφεται (διπλασιάζεται) με κάθε κυτταρική διαίρεση, δηλαδή δημιουργεί ακριβή αντίγραφα του εαυτού του (αντιγραφή). Κατά τη διαίρεση των κυττάρων, οι δεσμοί μεταξύ των δύο κλώνων της διπλής έλικας του DNA σπάνε και οι κλώνοι της έλικας διαχωρίζονται. Στη συνέχεια, μια θυγατρική αλυσίδα DNA χτίζεται σε καθένα από αυτά. Ως αποτέλεσμα, το μόριο του DNA διπλασιάζεται, σχηματίζονται θυγατρικά κύτταρα.

Το DNA χρησιμεύει ως πρότυπο πάνω στο οποίο λαμβάνει χώρα η σύνθεση διαφόρων RNA (μεταγραφή). Αυτή η διαδικασία (αντιγραφή και μεταγραφή) πραγματοποιείται στους πυρήνες των κυττάρων και ξεκινά με μια περιοχή του γονιδίου που ονομάζεται προαγωγέας, στην οποία συνδέονται πρωτεϊνικά σύμπλοκα, αντιγράφοντας το DNA για να σχηματίσουν αγγελιοφόρο RNA (mRNA).

Με τη σειρά του, το τελευταίο χρησιμεύει όχι μόνο ως φορέας πληροφοριών DNA, αλλά και ως φορέας αυτών των πληροφοριών για τη σύνθεση πρωτεϊνικών μορίων στα ριβοσώματα (διαδικασία μετάφρασης).

Είναι επί του παρόντος γνωστό ότι οι περιοχές του ανθρώπινου γονιδίου που κωδικοποιεί πρωτεΐνες (εξόνια) καταλαμβάνουν μόνο το 1,5% του γονιδιώματος. Το μεγαλύτερο μέρος του γονιδιώματος δεν έχει καμία σχέση με τα γονίδια και είναι αδρανές όσον αφορά τη μεταφορά πληροφοριών. Οι εντοπισμένες περιοχές ενός γονιδίου που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες ονομάζονται εσώνια.

Το πρώτο αντίγραφο του mRNA που λαμβάνεται από το DNA περιέχει ολόκληρο το σύνολο των εξονίων και των εσωνίων. Μετά από αυτό, εξειδικευμένα πρωτεϊνικά σύμπλοκα αφαιρούν όλες τις αλληλουχίες εσωνίων και συνδέουν τα εξόνια μεταξύ τους. Αυτή η διαδικασία επεξεργασίας ονομάζεται μάτισμα.

Η επιγενετική εξηγεί έναν από τους μηχανισμούς με τους οποίους ένα κύτταρο είναι σε θέση να ελέγξει τη σύνθεση της πρωτεΐνης που παράγει, προσδιορίζοντας πρώτα πόσα αντίγραφα mRNA μπορούν να κατασκευαστούν από το DNA.

Έτσι, το γονιδίωμα δεν είναι ένα παγωμένο κομμάτι DNA, αλλά μια δυναμική δομή, μια αποθήκη πληροφοριών που δεν μπορεί να αναχθεί σε ένα γονίδιο.

Η ανάπτυξη και η λειτουργία των μεμονωμένων κυττάρων και του οργανισμού συνολικά δεν προγραμματίζονται αυτόματα σε ένα γονιδίωμα, αλλά εξαρτώνται από πολλούς διαφορετικούς εσωτερικούς και εξωτερικούς παράγοντες. Με τη συσσώρευση γνώσης, αποδεικνύεται ότι στο ίδιο το γονιδίωμα υπάρχουν πολλαπλά ρυθμιστικά στοιχεία που ελέγχουν το έργο των γονιδίων. Τώρα αυτό επιβεβαιώνεται σε πολλούς πειραματικές μελέτεςσε ζώα.

Κατά τη διαίρεση κατά τη διάρκεια της μίτωσης, τα θυγατρικά κύτταρα μπορούν να κληρονομήσουν από τους γονείς όχι μόνο άμεσες γενετικές πληροφορίες με τη μορφή ενός νέου αντιγράφου όλων των γονιδίων, αλλά και ένα ορισμένο επίπεδο της δραστηριότητάς τους. Αυτός ο τύπος κληρονομικότητας γενετικών πληροφοριών ονομάζεται επιγενετική κληρονομικότητα.

Επιγενετικοί μηχανισμοί γονιδιακής ρύθμισης

Το αντικείμενο της επιγενετικής είναι η μελέτη της κληρονομικότητας της γονιδιακής δραστηριότητας που δεν σχετίζεται με αλλαγή στην πρωτογενή δομή του DNA τους. Οι επιγενετικές αλλαγές στοχεύουν στην προσαρμογή του οργανισμού στις μεταβαλλόμενες συνθήκες της ύπαρξής του.

Ο όρος «επιγενετική» προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Άγγλο γενετιστή Waddington το 1942. Η διαφορά μεταξύ γενετικών και επιγενετικών μηχανισμών κληρονομικότητας έγκειται στη σταθερότητα και την αναπαραγωγιμότητα των επιδράσεων.

Τα γενετικά χαρακτηριστικά σταθεροποιούνται επ' αόριστον έως ότου συμβεί μια μετάλλαξη στο γονίδιο. Οι επιγενετικές τροποποιήσεις εμφανίζονται συνήθως στα κύτταρα κατά τη διάρκεια ζωής μιας γενιάς ενός οργανισμού. Όταν αυτές οι αλλαγές περάσουν στις επόμενες γενιές, μπορούν να αναπαραχθούν σε 3-4 γενιές και στη συνέχεια, εάν εξαφανιστεί ο διεγερτικός παράγοντας, αυτοί οι μετασχηματισμοί εξαφανίζονται.

Η μοριακή βάση της επιγενετικής χαρακτηρίζεται από την τροποποίηση της γενετικής συσκευής, δηλαδή την ενεργοποίηση και την καταστολή γονιδίων που δεν επηρεάζουν την πρωτογενή αλληλουχία των νουκλεοτιδίων του DNA.

Η επιγενετική ρύθμιση των γονιδίων πραγματοποιείται στο επίπεδο της μεταγραφής (ο χρόνος και η φύση της γονιδιακής μεταγραφής), κατά την επιλογή ώριμου mRNA για τη μεταφορά τους στο κυτταρόπλασμα, κατά την επιλογή του mRNA στο κυτταρόπλασμα για μετάφραση σε ριβοσώματα, αποσταθεροποίηση ορισμένοι τύποι mRNA στο κυτταρόπλασμα, εκλεκτική ενεργοποίηση, αδρανοποίηση πρωτεϊνικών μορίων μετά την απελευθέρωσή τους.σύνθεση.

Η συλλογή των επιγενετικών δεικτών είναι το επιγονιδίωμα. Οι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να επηρεάσουν τον φαινότυπο.

Η επιγενετική παίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία των υγιών κυττάρων, διασφαλίζοντας την ενεργοποίηση και καταστολή των γονιδίων, στον έλεγχο των τρανσποζονίων, δηλαδή των τμημάτων DNA που μπορούν να κινηθούν μέσα στο γονιδίωμα, καθώς και στην ανταλλαγή γενετικού υλικού στα χρωμοσώματα.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί εμπλέκονται στη γονιδιωματική αποτύπωση (αποτύπωση) - μια διαδικασία κατά την οποία η έκφραση ορισμένων γονιδίων πραγματοποιείται ανάλογα με τον γονέα από τον οποίο προέρχονται τα αλληλόμορφα. Η αποτύπωση πραγματοποιείται μέσω της διαδικασίας μεθυλίωσης του DNA σε προαγωγείς, με αποτέλεσμα να μπλοκάρεται η γονιδιακή μεταγραφή.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί διασφαλίζουν την έναρξη διεργασιών στη χρωματίνη μέσω τροποποιήσεων ιστόνης και μεθυλίωσης του DNA. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, οι ιδέες για τους μηχανισμούς ρύθμισης της ευκαρυωτικής μεταγραφής έχουν αλλάξει σημαντικά. Το κλασικό μοντέλο υπέθεσε ότι το επίπεδο έκφρασης καθορίζεται από μεταγραφικούς παράγοντες που συνδέονται με τις ρυθμιστικές περιοχές του γονιδίου, οι οποίες ξεκινούν τη σύνθεση του αγγελιαφόρου RNA. Στις ιστόνες και στις μη ιστονικές πρωτεΐνες ανατέθηκε ο ρόλος μιας παθητικής δομής συσκευασίας για να διασφαλιστεί η συμπαγής συσκευασία του DNA στον πυρήνα.

Μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν το ρόλο των ιστονών στη ρύθμιση της μετάφρασης. Ανακαλύφθηκε ο λεγόμενος κώδικας ιστόνης, δηλαδή μια τροποποίηση ιστονών που δεν είναι η ίδια σε διαφορετικές περιοχές του γονιδιώματος. Οι τροποποιημένοι κωδικοί ιστόνης μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση και καταστολή γονιδίων.

Διάφορα μέρη της δομής του γονιδιώματος υφίστανται τροποποιήσεις. Ομάδες μεθυλίου, ακετυλίου, φωσφορικών και μεγαλύτερων πρωτεϊνικών μορίων μπορούν να προσκολληθούν σε τερματικά υπολείμματα.

Όλες οι τροποποιήσεις είναι αναστρέψιμες και για καθεμία υπάρχουν ένζυμα που την εγκαθιστούν ή την αφαιρούν.

Μεθυλίωση DNA

Στα θηλαστικά, η μεθυλίωση του DNA (επιγενετικός μηχανισμός) έχει μελετηθεί πριν από άλλους. Έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με τη γονιδιακή καταστολή. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η μεθυλίωση του DNA είναι ένας προστατευτικός μηχανισμός που καταστέλλει σημαντικό μέρος του γονιδιώματος ξένης φύσης (ιοί κ.λπ.).

Η μεθυλίωση του DNA σε ένα κύτταρο ελέγχει όλες τις γενετικές διεργασίες: αντιγραφή, επιδιόρθωση, ανασυνδυασμό, μεταγραφή, αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Οι ομάδες μεθυλίου διαταράσσουν την αλληλεπίδραση DNA-πρωτεΐνης, αποτρέποντας τη δέσμευση παραγόντων μεταγραφής. Η μεθυλίωση του DNA επηρεάζει τη δομή της χρωματίνης, μπλοκάρει τους μεταγραφικούς καταστολείς.

Πράγματι, μια αύξηση στο επίπεδο μεθυλίωσης του DNA συσχετίζεται με μια σχετική αύξηση της περιεκτικότητας σε μη κωδικοποιητικό και επαναλαμβανόμενο DNA στα γονιδιώματα ανώτερων ευκαρυωτών. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι αυτό συμβαίνει επειδή η μεθυλίωση του DNA χρησιμεύει κυρίως ως αμυντικός μηχανισμός για την καταστολή μεγάλου μέρους του γονιδιώματος ξένης προέλευσης (αναδιπλασιασμένα παροδικά, ιικές αλληλουχίες, άλλες επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες).

Το προφίλ μεθυλίωσης - ενεργοποίηση ή αναστολή - ποικίλλει ανάλογα με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η επίδραση της μεθυλίωσης του DNA στη δομή της χρωματίνης είναι μεγάλης σημασίαςγια την ανάπτυξη και τη λειτουργία ενός υγιούς οργανισμού, προκειμένου να καταστείλει σημαντικό μέρος του γονιδιώματος ξένης προέλευσης, δηλαδή αναπαραγόμενα παροδικά στοιχεία, ιικές και άλλες επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες.

Η μεθυλίωση του DNA συμβαίνει με μια αναστρέψιμη χημική αντίδραση της αζωτούχου βάσης - κυτοσίνης, ως αποτέλεσμα της οποίας η μεθυλική ομάδα CH3 προσκολλάται στον άνθρακα για να σχηματίσει μεθυλκυτοσίνη. Αυτή η διαδικασία καταλύεται από ένζυμα μεθυλτρανσφεράσης DNA. Η μεθυλίωση της κυτοσίνης απαιτεί γουανίνη, με αποτέλεσμα δύο νουκλεοτίδια να διαχωρίζονται με φωσφορικό άλας (CpG).

Η συσσώρευση ανενεργών αλληλουχιών CpG ονομάζεται νησίδες CpG. Τα τελευταία αναπαριστώνται άνισα στο γονιδίωμα. Τα περισσότερα από αυτά βρίσκονται σε προαγωγείς γονιδίων. Η μεθυλίωση του DNA λαμβάνει χώρα σε προαγωγείς γονιδίων, σε μεταγραφόμενες περιοχές και επίσης σε διαγονιδιακούς χώρους.

Οι υπερμεθυλιωμένες νησίδες προκαλούν γονιδιακή απενεργοποίηση, η οποία διαταράσσει την αλληλεπίδραση των ρυθμιστικών πρωτεϊνών με τους προαγωγείς.

Η μεθυλίωση του DNA έχει τεράστιο αντίκτυπο στη γονιδιακή έκφραση και, τελικά, στη λειτουργία των κυττάρων, των ιστών και του οργανισμού συνολικά. Έχει δημιουργηθεί μια άμεση σχέση μεταξύ υψηλό επίπεδοΜεθυλίωση DNA και αριθμός καταπιεσμένων γονιδίων.

Η απομάκρυνση των ομάδων μεθυλίου από το DNA ως αποτέλεσμα της απουσίας δραστικότητας μεθυλάσης (παθητική απομεθυλίωση) συμβαίνει μετά την αντιγραφή του DNA. Με την ενεργή απομεθυλίωση, εμπλέκεται ένα ενζυματικό σύστημα που μετατρέπει την 5-μεθυλκυτοσίνη σε κυτοσίνη, ανεξάρτητα από την αντιγραφή. Το προφίλ μεθυλίωσης αλλάζει ανάλογα με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες στους οποίους βρίσκεται το κύτταρο.

Η απώλεια της ικανότητας διατήρησης της μεθυλίωσης του DNA μπορεί να οδηγήσει σε ανοσοανεπάρκεια, καρκίνο και άλλες ασθένειες.

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, ο μηχανισμός και τα ένζυμα που εμπλέκονται στη διαδικασία της ενεργού απομεθυλίωσης του DNA παρέμειναν άγνωστα.

Ακετυλίωση ιστόνης

Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων ιστόνης που σχηματίζουν τη χρωματίνη. Στη δεκαετία του 1960, ο Vincent Alfrey αναγνώρισε την ακετυλίωση και τη φωσφορυλίωση ιστόνης από πολλούς ευκαρυώτες.

Τα ένζυμα ακετυλίωσης και αποακετυλίωσης ιστόνης (ακετυλοτρανσφεράσες) παίζουν ρόλο στην πορεία της μεταγραφής. Αυτά τα ένζυμα καταλύουν την ακετυλίωση των τοπικών ιστονών. Οι αποακετυλάσες ιστόνης καταστέλλουν τη μεταγραφή.

Η επίδραση της ακετυλίωσης είναι η αποδυνάμωση του δεσμού μεταξύ DNA και ιστονών λόγω αλλαγής στο φορτίο, με αποτέλεσμα η χρωματίνη να γίνεται προσιτή στους μεταγραφικούς παράγοντες.

Ακετυλίωση είναι η προσθήκη μιας χημικής ομάδας ακετυλίου (αμινοξύ λυσίνης) σε μια ελεύθερη θέση ιστόνης. Όπως η μεθυλίωση του DNA, η ακετυλίωση της λυσίνης είναι ένας επιγενετικός μηχανισμός για την αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης χωρίς να επηρεάζεται η αρχική γονιδιακή αλληλουχία. Το πρότυπο με το οποίο συμβαίνουν τροποποιήσεις των πυρηνικών πρωτεϊνών ονομάζεται κώδικας ιστόνης.

Οι τροποποιήσεις ιστόνης είναι θεμελιωδώς διαφορετικές από τη μεθυλίωση του DNA. Η μεθυλίωση του DNA είναι μια πολύ σταθερή επιγενετική παρέμβαση που είναι πιο πιθανό να διορθωθεί στις περισσότερες περιπτώσεις.

Η συντριπτική πλειοψηφία των τροποποιήσεων ιστόνης είναι πιο μεταβλητές. Επηρεάζουν τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, τη διατήρηση της δομής της χρωματίνης, τη διαφοροποίηση των κυττάρων, την καρκινογένεση, την ανάπτυξη γενετικών ασθενειών, τη γήρανση, την επιδιόρθωση του DNA, την αντιγραφή και τη μετάφραση. Εάν οι τροποποιήσεις ιστόνης είναι ευεργετικές για το κύτταρο, τότε μπορούν να διαρκέσουν αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα.

Ένας από τους μηχανισμούς αλληλεπίδρασης μεταξύ του κυτταροπλάσματος και του πυρήνα είναι η φωσφορυλίωση ή/και αποφωσφορυλίωση των παραγόντων μεταγραφής. Οι ιστόνες ήταν από τις πρώτες πρωτεΐνες που φωσφορυλιώθηκαν. Αυτό γίνεται από πρωτεϊνικές κινάσες.

Οι φωσφορυλιωμένοι μεταγραφικοί παράγοντες ελέγχουν τα γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Με τέτοιες τροποποιήσεις, συμβαίνουν δομικές αλλαγές στα μόρια των χρωμοσωμικών πρωτεϊνών, οι οποίες οδηγούν σε λειτουργικές αλλαγές στη χρωματίνη.

Εκτός από τις μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των ιστονών που περιγράφονται παραπάνω, υπάρχουν μεγαλύτερες πρωτεΐνες όπως η ουβικιτίνη, η SUMO, κ.λπ., οι οποίες μπορούν να προσκολληθούν μέσω ενός ομοιοπολικού δεσμού στις πλευρικές αμινομάδες της πρωτεΐνης στόχου, επηρεάζοντας τη δραστηριότητά τους.

Οι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να κληρονομηθούν (διαγενετική επιγενετική κληρονομικότητα). Ωστόσο, σε αντίθεση με τις γενετικές πληροφορίες, οι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να αναπαραχθούν σε 3-4 γενιές και ελλείψει ενός παράγοντα που διεγείρει αυτές τις αλλαγές, εξαφανίζονται. Η μεταφορά της επιγενετικής πληροφορίας συμβαίνει στη διαδικασία της μείωσης (διαίρεση του κυτταρικού πυρήνα με μείωση του αριθμού των χρωμοσωμάτων κατά το ήμισυ) ή της μίτωσης (κυτταρική διαίρεση).

Οι τροποποιήσεις ιστόνης παίζουν θεμελιώδη ρόλο σε φυσιολογικές διεργασίες και ασθένειες.

Ρυθμιστικά RNA

Τα μόρια RNA εκτελούν πολλές λειτουργίες στο κύτταρο. Ένα από αυτά είναι η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Τα ρυθμιστικά RNA που είναι υπεύθυνα για αυτή τη λειτουργία περιλαμβάνουν αντιπληροφοριακά RNA (aRNA), microRNA (miRNAs) και μικρά παρεμβαλλόμενα RNA (siRNAs).

Ο μηχανισμός δράσης των διαφορετικών ρυθμιστικών RNA είναι παρόμοιος και συνίσταται στην καταστολή της γονιδιακής έκφρασης, η οποία πραγματοποιείται με τη συμπληρωματική σύνδεση του ρυθμιστικού RNA στο mRNA, με το σχηματισμό ενός δίκλωνου μορίου (dsRNA). Από μόνος του, ο σχηματισμός του dsRNA οδηγεί σε διακοπή της δέσμευσης του mRNA στο ριβόσωμα ή άλλους ρυθμιστικούς παράγοντες, καταστέλλοντας τη μετάφραση. Επίσης, μετά το σχηματισμό ενός διπλού, είναι δυνατή η εκδήλωση του φαινομένου της παρεμβολής RNA - το ένζυμο Dicer, έχοντας βρει δίκλωνο RNA στο κύτταρο, το "κόβει" σε θραύσματα. Μία από τις αλυσίδες ενός τέτοιου θραύσματος (siRNA) δεσμεύεται από το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα RISC (επαγόμενο από RNA σύμπλοκο σιγής).

Ως αποτέλεσμα της δραστηριότητας RISC, ένα μονόκλωνο θραύσμα RNA συνδέεται με μια συμπληρωματική αλληλουχία ενός μορίου mRNA και προκαλεί την αποκοπή του mRNA από μια πρωτεΐνη της οικογένειας Argonaute. Αυτά τα γεγονότα οδηγούν σε καταστολή της έκφρασης του αντίστοιχου γονιδίου.

Οι φυσιολογικές λειτουργίες των ρυθμιστικών RNA είναι ποικίλες - δρουν ως οι κύριοι μη πρωτεϊνικοί ρυθμιστές της οντογένεσης και συμπληρώνουν το «κλασικό» σχήμα γονιδιακής ρύθμισης.

Γονιδιωματική αποτύπωση

Ένα άτομο έχει δύο αντίγραφα από κάθε γονίδιο, το ένα από τα οποία κληρονομείται από τη μητέρα και το άλλο από τον πατέρα. Και τα δύο αντίγραφα κάθε γονιδίου έχουν την ικανότητα να είναι ενεργά σε οποιοδήποτε κύτταρο. Η γονιδιωματική αποτύπωση είναι η επιγενετικά επιλεκτική έκφραση μόνο ενός από τα αλληλόμορφα γονίδια που κληρονομήθηκαν από τους γονείς. Η γονιδιωματική αποτύπωση επηρεάζει τόσο τους αρσενικούς όσο και τους θηλυκούς απογόνους. Έτσι, ένα αποτυπωμένο γονίδιο ενεργό στο μητρικό χρωμόσωμα θα είναι ενεργό στο μητρικό χρωμόσωμα και «σιωπηλό» στο πατρικό χρωμόσωμα σε όλα τα αρσενικά και θηλυκά παιδιά. Τα γονιδιωματικά αποτυπωμένα γονίδια κωδικοποιούν κυρίως παράγοντες που ρυθμίζουν την εμβρυϊκή και τη νεογνική ανάπτυξη.

Αποτύπωση δώρων πολύπλοκο σύστημαπου μπορεί να σπάσει. Αποτύπωση παρατηρείται σε πολλούς ασθενείς με χρωμοσωμικές διαγραφές (απώλεια μέρους των χρωμοσωμάτων). Υπάρχουν γνωστές ασθένειες που εμφανίζονται στον άνθρωπο λόγω δυσλειτουργίας του μηχανισμού αποτύπωσης.

πριόν

Την τελευταία δεκαετία, έχει επιστραφεί η προσοχή στα πριόν, πρωτεΐνες που μπορούν να προκαλέσουν κληρονομικές φαινοτυπικές αλλαγές χωρίς να αλλάξουν την αλληλουχία νουκλεοτιδίων του DNA. Στα θηλαστικά, η πρωτεΐνη prion βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων. Κάτω από ορισμένες συνθήκες, η κανονική μορφή των πριόντων μπορεί να αλλάξει, γεγονός που ρυθμίζει τη δραστηριότητα αυτής της πρωτεΐνης.

Ο Wikner εξέφρασε την πεποίθησή του ότι αυτή η κατηγορία πρωτεϊνών είναι μία από τις πολλές που συνιστούν μια νέα ομάδα επιγενετικών μηχανισμών που απαιτούν περαιτέρω μελέτη. Μπορεί να είναι σε φυσιολογική κατάσταση και σε αλλαγμένη κατάσταση, οι πρωτεΐνες πριόν μπορούν να εξαπλωθούν, δηλαδή να γίνουν μολυσματικές.

Τα πριόν ανακαλύφθηκαν αρχικά ως μολυσματικοί παράγοντες ενός νέου τύπου, αλλά τώρα θεωρούνται ως ένα γενικό βιολογικό φαινόμενο και είναι φορείς ενός νέου τύπου πληροφοριών που αποθηκεύονται στη διαμόρφωση πρωτεϊνών. Το φαινόμενο πριόν αποτελεί τη βάση της επιγενετικής κληρονομικότητας και της ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης στο μετα-μεταφραστικό επίπεδο.

Η επιγενετική στην πρακτική ιατρική

Οι επιγενετικές τροποποιήσεις ελέγχουν όλα τα στάδια ανάπτυξης και λειτουργικής δραστηριότητας των κυττάρων. Η παραβίαση των μηχανισμών της επιγενετικής ρύθμισης συνδέεται άμεσα ή έμμεσα με πολλές ασθένειες.

Οι ασθένειες με επιγενετική αιτιολογία περιλαμβάνουν ασθένειες αποτύπωσης, οι οποίες με τη σειρά τους χωρίζονται σε γονιδιακές και χρωμοσωμικές, σήμερα υπάρχουν συνολικά 24 νοσολογίες.

Σε ασθένειες γονιδιακής αποτύπωσης παρατηρείται μονοαλληλική έκφραση στους τόπους των χρωμοσωμάτων ενός από τους γονείς. Ο λόγος είναι σημειακές μεταλλάξεις στα γονίδια που εκφράζονται διαφορετικά ανάλογα με τη μητρική και πατρική προέλευση και οδηγούν σε ειδική μεθυλίωση των βάσεων κυτοσίνης στο μόριο του DNA. Αυτά περιλαμβάνουν: Σύνδρομο Prader-Willi (διαγραφή στο πατρικό χρωμόσωμα 15) - που εκδηλώνεται με κρανιοπροσωπική δυσμορφία, κοντό ανάστημα, παχυσαρκία, μυϊκή υπόταση, υπογοναδισμό, υπομελάγχρωση και νοητική υστέρηση. Σύνδρομο Angelman (διαγραφή μιας κρίσιμης περιοχής που βρίσκεται στο 15ο μητρικό χρωμόσωμα), τα κύρια χαρακτηριστικά του οποίου είναι η μικροβραχυκεφαλία, μια διευρυμένη κάτω γνάθος, η προεξέχουσα γλώσσα, η μακροστομία, τα σπάνια δόντια, η υπομελάγχρωση. Σύνδρομο Beckwith-Wiedemann (διαταραχή μεθυλίωσης στον βραχύ βραχίονα του 11ου χρωμοσώματος), που εκδηλώνεται με την κλασική τριάδα, που περιλαμβάνει μακροσωμία, μακρογλωσσία ομφαλοκήλη κ.λπ.

Μεταξύ των σημαντικότερων παραγόντων που επηρεάζουν το επιγονιδίωμα είναι η διατροφή, η σωματική δραστηριότητα, οι τοξίνες, οι ιοί, η ιονίζουσα ακτινοβολία κ.λπ. Ιδιαίτερα ευαίσθητη περίοδος στις αλλαγές στο επιγονιδίωμα είναι η προγεννητική περίοδος (ειδικά που καλύπτει δύο μήνες μετά τη σύλληψη) και οι πρώτοι τρεις μήνες μετά γέννηση. Κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυογένεσης, το γονιδίωμα αφαιρεί τις περισσότερες από τις επιγενετικές τροποποιήσεις που ελήφθησαν από προηγούμενες γενιές. Όμως η διαδικασία του επαναπρογραμματισμού συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια της ζωής.

Ορισμένοι τύποι όγκων, σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία, βρογχικό άσθμα, διάφορες εκφυλιστικές και άλλες ασθένειες μπορούν να αποδοθούν σε ασθένειες όπου η παραβίαση της γονιδιακής ρύθμισης αποτελεί μέρος της παθογένειας.

Το Epigon στον καρκίνο χαρακτηρίζεται από παγκόσμιες αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA, την τροποποίηση ιστόνης, καθώς και από αλλαγές στο προφίλ έκφρασης των ενζύμων που τροποποιούν τη χρωματίνη.

Οι διεργασίες όγκου χαρακτηρίζονται από αδρανοποίηση μέσω υπερμεθυλίωσης βασικών κατασταλτικών γονιδίων και μέσω υπομεθυλίωσης με ενεργοποίηση ενός αριθμού ογκογονιδίων, αυξητικών παραγόντων (IGF2, TGF) και κινητών επαναλαμβανόμενων στοιχείων που βρίσκονται σε περιοχές της ετεροχρωματίνης.

Έτσι, στο 19% των περιπτώσεων υπερνεφροειδών όγκων του νεφρού, το DNA της νησίδας CpG υπερμεθυλιώθηκε και στον καρκίνο του μαστού και στο μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, βρέθηκε σχέση μεταξύ των επιπέδων ακετυλίωσης ιστόνης και της έκφρασης του ογκοκατασταλτικού. Όσο χαμηλότερα είναι τα επίπεδα ακετυλίωσης, τόσο πιο αδύναμη είναι η γονιδιακή έκφραση.

Επί του παρόντος, έχουν ήδη αναπτυχθεί και τεθεί σε εφαρμογή φάρμακα κατά του όγκου που βασίζονται στην καταστολή της δραστηριότητας των μεθυλοτρανσφερασών του DNA, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της μεθυλίωσης του DNA, ενεργοποίηση γονιδίων καταστολής ανάπτυξης όγκου και επιβράδυνση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Έτσι, για τη θεραπεία του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου σε σύνθετη θεραπεία, χρησιμοποιούνται φάρμακα decitabine (Decitabine) και azacitidine (Azacitidine). Από το 2015, για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος σε συνδυασμό με την κλασική χημειοθεραπεία, χρησιμοποιείται η πανοβινοστάτη (Panibinostat), η οποία είναι αναστολέας της δεακυτυλάσης της ιστόνης. Αυτά τα φάρμακα, σύμφωνα με κλινικές δοκιμές, έχουν έντονη θετική επίδραση στο ποσοστό επιβίωσης και στην ποιότητα ζωής των ασθενών.

Αλλαγές στην έκφραση ορισμένων γονιδίων μπορεί επίσης να συμβούν ως αποτέλεσμα της δράσης περιβαλλοντικών παραγόντων στο κύτταρο. Στην ανάπτυξη του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας παίζει ρόλο η λεγόμενη «υπόθεση του οικονομικού φαινοτύπου», σύμφωνα με την οποία η έλλειψη θρεπτικών συστατικών στη διαδικασία της εμβρυϊκής ανάπτυξης οδηγεί στην ανάπτυξη ενός παθολογικού φαινοτύπου. Σε ζωικά μοντέλα, εντοπίστηκε μια περιοχή DNA (θέση Pdx1), στην οποία, υπό την επίδραση του υποσιτισμού, το επίπεδο ακετυλίωσης της ιστόνης μειώθηκε, ενώ παρατηρήθηκε επιβράδυνση της διαίρεσης και εξασθενημένη διαφοροποίηση των Β-κυττάρων των νησίδων Langerhans και την ανάπτυξη μιας κατάστασης παρόμοιας με τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Οι διαγνωστικές ικανότητες της επιγενετικής αναπτύσσονται επίσης ενεργά. Εμφανίζονται νέες τεχνολογίες που μπορούν να αναλύσουν επιγενετικές αλλαγές (επίπεδο μεθυλίωσης DNA, έκφραση miRNA, μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις ιστόνης, κ.λπ.), όπως ανοσοκαθίζηση χρωματίνης (CHIP), κυτταρομετρία ροής και σάρωση λέιζερ, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι βιοδείκτες θα εντοπιστούν στο εγγύς μέλλον για τη μελέτη νευροεκφυλιστικών νοσημάτων, σπάνιων, πολυπαραγοντικών ασθενειών και κακοήθων νεοπλασμάτων και εισάγονται ως μέθοδοι εργαστηριακής διάγνωσης.

Έτσι, επί του παρόντος, η επιγενετική αναπτύσσεται γρήγορα. Συνδέεται με την πρόοδο στη βιολογία και την ιατρική.

Λογοτεχνία

1. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J. M. et al. Πολλαπλές ενδείξεις υποδηλώνουν ότι μπορεί να υπάρχουν μόλις 19.000 ανθρώπινα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες // Ανθρώπινη Μοριακή Γενετική. 2014, 23(22): 5866-5878.
2. International Human Genome Sequencing Consortium. Αρχική αλληλουχία και ανάλυση του ανθρώπινου γονιδιώματος // Φύση. Φεβ. 2001 409 (6822): 860-921.
3. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al. Epigenetic Modulation in Periodontitis: Interaction of Adiponectin and JMJD3-IRF4 Axis in Macrophages // Journal of Cellular Physiology. Μάιος 2016 231(5): 1090-1096.
4. Waddington C.H. The Epigenotpye // Προσπάθεια. 1942; 18-20.
5. Bochkov N.P.Κλινική γενετική. Μ.: Geotar.Med, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C. D.Μετάφραση του κώδικα Histone // Επιστήμη. 2001, 10 Αυγούστου; 293 (5532): 1074-1080.
7. Κοβαλένκο Τ. Φ.Μεθυλίωση του γονιδιώματος των θηλαστικών // Μοριακή Ιατρική. 2010. Αρ. 6. Σ. 21-29.
8. Alice D., Jenuwein T., Reinberg D.Επιγενετική. Μ.: Τεχνόσφερα, 2010.
9. Taylor P.D., Poston L.Προγραμματισμός ανάπτυξης της παχυσαρκίας στα θηλαστικά // Πειραματική Φυσιολογία. 2006. Αρ. 92. Σ. 287-298.
10. Lewin β.Γονίδια. Μ.: BINOM, 2012.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S.Γονιδιωματική αποτύπωση στην ανάπτυξη, ανάπτυξη, συμπεριφορά και βλαστοκύτταρα // Ανάπτυξη. Μάιος 2014 141(9): 1805-1813.
12. Wickner R. B., Edskes H. K., Ross E. D. et al. Γενετική Prion: νέοι κανόνες για ένα νέο είδος γονιδίου // Annu Rev Genet. 2004; 38:681-707.
13. Mutovin G. R.Κλινική γενετική. Γονιδιωματική και πρωτεομική της κληρονομικής παθολογίας: εγχειρίδιο. επίδομα. 3η έκδ., αναθεωρημένη. και επιπλέον 2010.
14. Ρομάντσοβα Τ. Ι.Επιδημία παχυσαρκίας: προφανείς και πιθανές αιτίες // Παχυσαρκία και μεταβολισμός. 2011, αρ. 1, σελ. 1-15.
15. Begin P., Nadeau K. C.Επιγενετική ρύθμιση του άσθματος και της αλλεργικής νόσου // Allergy Asthma Clin Immunol. 28 Μαΐου 2014; 10(1):27.
16. Martínez J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L.Επιγενετική στον λιπώδη ιστό, την παχυσαρκία, την απώλεια βάρους και τον διαβήτη // Πρόοδοι στη διατροφή. 2014, 1 Ιανουαρίου; 5(1): 71-81.
17. Dawson M.A., Κουζαρίδης Τ.Επιγενετική του καρκίνου: από τον μηχανισμό στη θεραπεία // Κύτταρο. 2012, 6 Ιουλίου; 150(1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farrell A., Abraham S., Baird A.Περίληψη έγκρισης: αζακιτιδίνη για τη θεραπεία υποτύπων μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου // Clin Cancer Res. 2005, 15 Μαΐου; 11(10): 3604-3608.
19. Laubach J. P., Moreau P., San-Miguel J..F, Richardson P. G. Panobinostat για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος // Clin Cancer Res. 2015, 1 Νοεμβρίου; 21(21): 4767-4773.
20. Bramswig N. C., Kaestner K. H.Επιγενετική και θεραπεία διαβήτη: απραγματοποίητη υπόσχεση; // Trends Endocrinol Metab. Ιούνιος 2012 23(6):286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M.Αναπτυξιακός και περιβαλλοντικός επιγενετικός προγραμματισμός του ενδοκρινικού παγκρέατος: συνέπειες για τον διαβήτη τύπου 2 // Cell Mol Life Sci. 2013, Μάιος; 70(9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al. Μικροσκοπικές προσεγγίσεις κυτταρομετρίας ροής και σάρωσης λέιζερ στην επιγενετική έρευνα // Μέθοδοι Mol Biol. 2009; 567:99-111.

V. V. Smirnov 1 γιατρός Ιατρικές Επιστήμες, Καθηγητής
G. E. Leonov

FGBOU VO RNIMU τους. N. I. Pirogov Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας,Μόσχα